Preizkušanje zdravil s kliničnimi študijami

V javnosti se občasno pojavijo dvomi o tem, ali je bilo neko zdravilo dovolj temeljito preizkušeno in kako močni in ponovljivi so njegovi učinki.

Temeljito preizkušena učinkovitost zdravila je eden izmed pogojev, ki mora biti izpolnjen preden zdravilo pridobi dovoljenje za promet (torej pred prihodom na tržišče). Zdravilo je najprej laboratorijsko preiskušeno, nato pa pridejo na vrsto še raziskave na ljudeh. Prve raziskave na ljudeh se opravijo na manjši skupini zdravih prostovoljcev in z majhnimi odmerki. Najpomembnejše pa so klinične študije na večjem številu bolnikov, ki morajo biti čim bolj podobni bolnikom v klinični praksi. Tudi režim zdravljenja v tej fazi kliničih študij mora potekati na enak način, kot bo kasneje potekalo v praksi, torej z enakimi odmerki, enakim načinom dajanja (s hrano, brez hrane, 2x dnevno, 1x dnevno ...). Glavni namen klinične raziskave je, da se objektivno dokaže, da je zdravilo resnično učinkovito.

Potek klinične študije je zelo natančno zakonsko reguliran in vključuje pridobitev dovoljenja komisije za medicinsko etiko, inšpekcijski nadzor študije, sklenitev ustreznih pogodb med izvajalci, dokumentiranje, javno objavo itd. V tem prispevku pa se ne bomo ukvarjali s zakonskimi predpisi ampak s strokovno zasnovo klinične študije.

Da bi bila klinična raziskava res objektivna, mora biti kontrolirana, dvojno slepa in randomizirana. Kaj ti trije izrazi pomenijo?

Kontrolirana raziskava pomeni, da je v raziskavo poleg bolnikov, ki prejemajo testirano (novo razvito) zdravilo, za primerjavo vključena še tako imenovana kontrolna skupina bolnikov, ki ne prejema testiranega zdravila. Ta skupina lahko:

1. prejema neko drugo (staro) zdravilo, katerega učinkovitost je bila že predhodno ugotovljena
2. prejema t. im. placebo. To je zdravilo, ki je na videz povsem enako kot testirano zdravilo, le da ne vsebuje učinkovin. Gre torej za prazno zdravilo, npr. tableto narejeno samo iz sladkorja.

Kontrolne skupine so pomembne zato, da lahko s primerjavo med skupinami ugotovimo, ali novo razvito zdravilo pozdravi bolezen bolj učinko, kot bi se bolniki pozdravil spontano sami od sebe. Ugotovimo tudi, ali je bolj učinkovito, kot bi bolnika pozdravil placebo učinek (to je psihološki sugestivni učinek, ki lahko že zaradi pričakovanja in optimizma izboljša zdravstveno stanje), ter ali je novo zdravilo boljše od starega, prej obstoječega zdravila.

Dvojno slepa raziskava pomeni, da niti bolniki, niti zdravstveno osebje (vsi, ki so v stiku z bolniki, jih zdravijo ali ocenjujej uspešnost zdravljenja), ne vedo, v katero skupino pripada posamezen bolnik. Nihče, razen organizatorja študije torej ne ve, ali posamezen bolnik prejema novo zdravilo, staro zdravilo ali prazno zdravilo. Za bolnika slepa zasnova študije je potrebna zato, da ne bi bil sugestivni placebo učinek večji pri bolniku ki bi vedel, da prejema zdravilo, kot pa pri bolniku, ki bi vedel, da prejema prazno placebo zdravilo. Za zdravnika slepa zasnova študije pa je potrebna zato, da ne bi zdravnik na eno skupino deloval bolj sugestivno kot na drugo, pa tudi zato, da ne bi uspeha zdravljenja pri eni skupini podzavestno ocenjeval bolj optimistično kot pri drugi.

Da se zagotovi tajnost terapije, morajo biti vsa preiskušana zdravila (novo, staro in placebo) na videz povzem enaka. Tudi njihova embalaža mora biti enaka. Seveda pa morajo biti zdravila dobro šifrirana, tako da raziskovalci vedo, kateremu bolniku je katero zdravilo namenjeno. Včasih je dvojno slepo zasnovo težko zagotoviti npr. če želimo z raziskavo primerjati učinkovitos antibiotika v tabletah z učinkovitostjo antibiotika v injekcijah. V tem primeru bo ena skupina prejemala injekcije z antibiotikom in prazne (placebo) tablete, druga pa prazne (placebo) injekcije in tablete z antibiotikom. Tako bosta na videz obe skupini prejemali oba izdelka, v resnici pa bo ena skupina prejemala antibiotik samo skozi usta, druga pa samo v žilo.

Randomizirana raziskava pomeni, da je posamezen bolnik uvrščen v eno izmed skupin po naključju, torej z žrebom. Ne-randomizirana raziskava bi bila taka, pri kateri bi npr. prvih sto bolnikov dobilo prazno zdravilo (placebo), drugih sto bolnikov pa novo zdravilo. Primerjava med tema dvema skupinama bolnikov ne bi bila korektna, saj bi se lahko zgodilo, da bi se prva skupina zdravila v mesecu februarju, ko bi bil še mraz in bi ravno razsajala epidemija gripe, druga skupina pa v mesecu marcu, ko bi bilo že toplo pomladno vreme in brez epidemije. Zdravilo bi izgledalo zelo učinkovito, čeprav morda v resnici ne bi bilo. Taka študija bi dala torej lažne rezultate. Drug primer ne-randomizirane raziskave bi bil, če bi v njej sodelovala dva zdravnika, pri prvem bi vsi dobili novo zdravilo pri drugem pa vsi placebo. Tudi taka študija bi lahko dala lažne rezultate, saj bi izboljšanje znakov bolezni (npr. jakost kašlja po 5 stopenski lestvici) en zdravnik lahko ocenjeval bolj optimistično kot drug. Malo manj problematično, pa še vedno nepravilno bi bilo, če bi vsak drugi bolnik (npr. vsi z lihimi številkami) dobival zdravilo, vsak drugi (npr. sodi) pa placebo. Če bi bilo zdravilo vsaj malo učinkovito, bi zdravniki s časoma opazili vzorec in od tedaj bi lahko nezavedno zaradi pričakovanja, uspešnost zdravljenja lihih bolnikov ocenjevali bolj optimistično kot uspešnost zdravljenja sodih bolnikov.

Kaj merimo?

Merilo po katerem ocenjujemo uspešnost zdravljenja imenujemo klinični izid. Klinični izid je lahko bolj ali manj objektiven oziroma subjektiven. Objektiven izid je npr. če pri bolniku z revmatičnim obolenjem rok izmerimo, kako močno lahko stisne pest, ali kolikokrat v minuti lahko stisne iztegne in izkrči dlan. Subjektinven izid pa je, če npr. bolnika prosimo, da oceni bolečino s stopnjami od 1 do 5. Večinoma so v kliničnih študijah bolj zaželjeni objektivni izidi, saj so pri subjektivnih izidih razlike med bolniki večje, pa tudi isti bolnik lahko isto bolečino enkrat oceni kot močnejšo, drugič pa kot šibkejšo, odvisno od trenutnega razpoloženja. Po drugi strani pa je merjenje objektivnih izidov večinoma dražje, dolgotrajnejše in bolj naporno za bolnike.

Klinični izidi so lahko tudi bolj ali manj relevantni. Pri zdravljenju srčnožilnih bolezni je npr. zelo relevanten izid, če opazujemo pogostost srčne kapi. Manj relevanten izid pa je, če merimo krvni tlak ali koncentracjo holesterola v krvi. Pri srčni kapi nedvomno vemo, da vsaka srčna kap, tudi če ni smrtna, predstavlja resno grožnjo zdravju. Pri krvnem tlaku in honcentraciji holesterola pa ni povsem znano, koliko morata biti pri posameznem bolniku povišana, da to predstavlja določeno tveganje za zdravje. 

Avtor: prof. dr. Samo Kreft, mag. farm.